Como comenté en una publicación la semana pasada, la adicción parece corresponder a anomalías en la transmisión de dopamina (DA) en las áreas de recompensa del cerebro. Específicamente, los usos iniciales de una droga tienden a correlacionarse con niveles bajos de disponibilidad del receptor de dopamina en el núcleo accumbens (NAc), mientras que el uso a largo plazo afecta la transmisión de DA en todo el cuerpo estriado (el NAc está ubicado en la porción ventral del cuerpo estriado, o la parte más cercana al frente del cerebro).
El cuerpo estriado es una región subcortical del cerebro y parte de la vía DA mesocorticolímbica, que es parte integral de la evaluación y apreciación de las recompensas (como las drogas). Striatum es del latín y significa rayado. Se llama así porque toda la región tiene un aspecto rayado, debido a las bandas alternas de materia gris y blanca que la componen.
Se postula que los cambios que ocurren en el cuerpo estriado son responsables de los cambios de comportamiento duraderos que pueden experimentar los drogadictos, como ansias de consumir drogas, incapacidad para disfrutar experiencias previamente gratificantes y propensión a recaer. Se ha sugerido que estos cambios deben estar precedidos por algún tipo de remodelación sináptica para tener un efecto tan duradero, y esos cambios sinápticos podrían ser el resultado de fluctuaciones en la transmisión de DA. Sin embargo, aún no se ha dilucidado cómo ocurren exactamente.
Un estudio que se publicará en un próximo número de Nature puede arrojar algo de luz sobre el mecanismo detrás de estos cambios. Implica la expresión génica y una fosfoproteínaconocido como DARPP32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMP cíclico con un peso molecular de 32 kDa).
Una fosfoproteína es una proteína a la que se le ha unido un grupo fosfato, a través de un proceso conocido como fosforilación . La fosforilación es un evento importante en las células, ya que a menudo es el proceso catalítico que activa enzimas y receptores. La desfosforilación puede “apagar” estas enzimas e involucra proteínas llamadas fosfatasas .
Cuando se estimulan los receptores de dopamina 1 (D1R), a su vez activan DARPP32, que inhibe una fosfatasa conocida como proteína fosfatasa 1 (PP1). Esta cascada de señalización afecta la fosforilación de numerosas proteínas en el citoplasma y el núcleo de una célula.
en la naturalezaestudio, los investigadores encontraron que la administración de anfetamina, cocaína o morfina a ratones provocó que DARPP32 se acumulara en los núcleos de las neuronas estriatales. Otros estudios de cultivos neuronales indicaron que la dopamina evita que un sitio de fosforilación de DARPP32 específico, Ser97, sea fosforilado. Ser97 parece ser responsable de exportar DARPP32 desde el núcleo de la célula, por lo que DARPP32 se acumula dentro del núcleo.
Cuando DARPP32 se acumula en el núcleo, provoca la fosforilación de una histona , H3. Las histonas son proteínas alrededor de las cuales el ADN se enrolla para producir cromatina , el complejo de proteína y ADN que forma los cromosomas. La fosforilación de histonas a menudo afecta la estructura de la cromatina y, como resultado, la expresión génica.
Los ratones con mutaciones en el sitio Ser97 demostraron aberraciones duraderas en sus respuestas conductuales a las drogas y otras recompensas. Mostraron respuestas locomotoras agudas disminuidas a la administración de morfina, junto con una sensibilización locomotora reducida a la cocaína. Su motivación para obtener una recompensa en comida también se vio disminuida.
Por lo tanto, esta vía de señalización puede ser responsable de uno de los cambios de comportamiento más potentes en la adicción, cuando la euforia lograda por la droga disminuye junto con el placer que alguna vez se obtuvo de otras recompensas. Este cambio puede contribuir a la búsqueda compulsiva de drogas, ya que un adicto continúa buscando obsesivamente el placer que una vez asoció con la droga de su elección. Si la expresión genética alterada es la responsable de estos cambios, ayudaría a explicar por qué pueden persistir durante un período tan prolongado después de dejar de consumir drogas; mantenerse sobrio es mucho más difícil.
Leave a Reply