Fondo
En 1817, James Parkinson publicó un ensayo titulado Ensayo sobre la parálisis temblorosa . En él, Parkinson describió a 6 pacientes que padecían temblores, anomalías en la marcha, problemas de equilibrio y otros síntomas. Parkinson, un médico de un pueblo a las afueras de Londres, planteó la hipótesis de que estos síntomas eran característicos de una enfermedad global. Su relato meticulosamente detallado de estos casos proporcionó una imagen más clara del desorden que nadie antes que él había sido capaz de producir.
Las descripciones precisas y las conclusiones perspicaces de Parkinson llevaron a que su ensayo fuera reconocido como un importante paso adelante en la comprensión de esta colección de síntomas. Más tarde, en el siglo XIX, el influyente neurólogo Martin Charcot sugirió que el trastorno que había descrito Parkinson debería llamarse enfermedad de Parkinson (EP).
¿Cuáles son los síntomas de la enfermedad de Parkinson?
Los síntomas más notables de la EP están relacionados con el movimiento y los síntomas distintivos son: bradicinesia, temblor en reposo y rigidez.
La bradicinesia se refiere a la lentitud del movimiento, especialmente la lentitud del inicio del movimiento. Los pacientes con EP a menudo tendrán problemas para que su cuerpo pase de un estado de reposo a un estado activo. Cuando finalmente se ponen en movimiento, su movimiento puede ser mucho más lento que el de un paciente sano.
El temblor en reposo indica un temblor que empeora cuando el paciente está en reposo. Cuando el paciente realiza un movimiento voluntario, la intensidad del temblor a menudo disminuye. Estos temblores generalmente comienzan en las manos o los brazos y luego se extienden a las piernas a medida que avanza la enfermedad.
La rigidez describe un estado de tono muscular generalmente elevado en el que el paciente muestra inflexibilidad y resistencia al movimiento (trate de alcanzar algo mientras mantiene los músculos del brazo contraídos y podrá ver cómo esto puede resultar en un movimiento rígido y difícil).
Aunque estos síntomas relacionados con el movimiento son los signos más familiares de la EP, también se presentan otros síntomas comunes (tanto relacionados con el movimiento como no relacionados con el movimiento). Por ejemplo, más adelante en la enfermedad, la inestabilidad postural se vuelve común, lo que aumenta la probabilidad de caídas. Algunos de los síntomas no motores incluyen estreñimiento, déficits en el sentido del olfato, anomalías del sueño, trastornos del estado de ánimo como depresión y ansiedad, deterioro cognitivo y demencia.
¿Qué sucede en el cerebro en la enfermedad de Parkinson?
Aunque hay muchos cambios que ocurren en el cerebro durante la EP, hay dos cambios patológicos que se consideran signos distintivos de la enfermedad. Uno es la degeneración y muerte de las neuronas de dopamina en una región rica en dopamina del tronco encefálico llamada sustancia negra. Cuando un paciente con EP muere, puede haber perdido hasta el 70 % de las neuronas de dopamina en esta región . La pérdida neuronal en la EP es más prominente en la sustancia negra, pero a medida que la enfermedad progresa, las neuronas en otras áreas del cerebro y del tronco encefálico , como la amígdala , el hipotálamo , el locus coeruleus y el núcleo del rafe medio (entre otros), también comienzan a morir.
Los ganglios basales (rodeados por un recuadro rojo).
Aún no está completamente claro cómo exactamente la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra conduce a los síntomas más comunes de la EP, pero las hipótesis actuales se centran en el papel de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra para facilitar el movimiento. La sustancia negra es parte de una colección de estructuras conocidas como ganglios basales , que son extremadamente importantes para el movimiento (entre otras cosas). Se cree que los ganglios basales participan tanto en ayudarnos a movernos cuando se desea un movimiento como en inhibir el movimiento cuando no se desea.
Para comprender mejor cómo funciona este equilibrio de movimiento e inhibiciones de movimiento, piense por un momento en lo que está sucediendo en su cuerpo en este momento mientras permanece relativamente quieto para leer este texto (si se está moviendo en este momento mientras lee esto, luego piensa en otro momento en que tu cuerpo estaba en reposo). Mientras lee, si desea mover la mano hacia la pantalla o el mouse, su cerebro inicia el movimiento. Pero cuando no tiene como objetivo hacer un movimiento y está tratando de permanecer relativamente inmóvil, su cerebro también está intensamente involucrado para mantenerlo así. En otras palabras, mientras te quedas quieto, tu cerebro tiene que inhibir intencionalmente cualquier movimiento no deseado, como si tu cabeza girara repentinamente en una dirección diferente, tu mano se sacudiera involuntariamente en el aire, etc.
Se cree que los ganglios basales son parte integral de este tipo de inhibición, ya que los circuitos dentro de ellos calman constantemente la actividad de las neuronas que se proyectan a la corteza motora para iniciar el movimiento voluntario. Las neuronas de dopamina en la sustancia negra juegan un papel en la liberación de esa inhibición. En otras palabras, sin dopamina, sus ganglios basales tienen dificultades para detener la inhibición de su movimiento. Se vuelven como un interruptor que no se puede apagar y, en este caso, el interruptor controla un dispositivo que aplica fuerza constantemente para evitar que se encienda otro dispositivo.
Por lo tanto, cuando esas neuronas de dopamina degeneran y mueren, se vuelve más difícil evitar que los ganglios basales inhiban el movimiento. Entonces, incluso los movimientos deseados pueden ser inhibidos, proporcionando una explicación de por qué la iniciación del movimiento para un paciente con EP requiere tanto esfuerzo y por qué es lento y laborioso incluso después de que comienza.
Sin embargo, aún no está claro qué causa la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Algunas investigaciones sugieren que su muerte está relacionada con depósitos anormales de proteínas , que son el otro signo distintivo de un cerebro con EP. Estos depósitos consisten principalmente en una proteína llamada alfa-sinucleína , que en la EP y en varios otros trastornos (p. ej., la enfermedad de Alzheimer, la demencia) puede agruparse en agregados anormales dentro de las neuronas. Estos agregados de proteínas se conocen como cuerpos de Lewy, llamados así por Fritz Lewy, quien los descubrió en 1910. Se cree que los cuerpos de Lewy pueden interferir con la estructura y el funcionamiento celular de varias maneras, que van desde dañar el ADN hasta la destrucción de las mitocondrias .
Independientemente, la conexión entre los cuerpos de Lewy y la muerte celular aún no está completamente clara, y algunos investigadores señalan la evidencia de muerte celular en áreas donde normalmente no se ven cuerpos de Lewy como prueba de que otros factores están en juego para causar la muerte de las neuronas en la EP.
Todas las neuronas en el cerebro expresan alfa-sinucleína y dependen de los mismos mecanismos que se cree que fallan en las neuronas que mueren durante la patología de la EP, por lo que aún no está claro por qué la EP afecta preferentemente la sustancia negra y algunas otras áreas selectas del cerebro. Algunos han propuesto que la enfermedad de Parkinson es capaz de propagarse por todo el cerebro mediante un mecanismo similar al de los priones , y que la ruta de propagación está dictada por las conexiones de las neuronas. Otros sugieren que ciertas neuronas son simplemente más susceptibles a la patología que causa el daño en la EP y, por lo tanto, son las que tienen más probabilidades de verse afectadas. Hasta el momento, las razones exactas de la tendencia de la patología de la EP a afectar preferentemente a ciertas áreas del cerebro aún no están claras.
También es incierto qué causa que comience el proceso de la enfermedad en primer lugar. En la mayoría de los casos, se cree que está relacionado con una combinación de factores genéticos y ambientales. Pero exactamente qué genes e influencias ambientales están involucradas probablemente difiera de un caso a otro, y aunque se han identificado varios genes y riesgos ambientales potenciales (por ejemplo, exposición a pesticidas, lesiones repetitivas en la cabeza) como posibles factores contribuyentes, es necesario realizar más investigaciones para desarrollar una mejor comprensión de qué causa exactamente el inicio de la enfermedad.
L-DOPA para la enfermedad de Parkinson
Aunque en la actualidad existen varios tratamientos viables para la EP, el tratamiento más común (ya menudo el más efectivo inicialmente) es un precursor de la dopamina llamado levodopa o L-DOPA. Cuando su cerebro produce dopamina, comienza con el aminoácido tirosina, que puede obtener directamente de la dieta o mediante la conversión de otro aminoácido (fenilalanina). La tirosina luego se convierte en L-DOPA, que se puede convertir en dopamina.
Si bien podría parecer que el tratamiento más lógico para la EP sería administrar dopamina al paciente para reponer los niveles reducidos del neurotransmisor en los ganglios basales, esto resultaría infructuoso porque la dopamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica , una estructura que generalmente ayuda para evitar que las sustancias no deseadas que circulan en el torrente sanguíneo entren en el cerebro. Esta barrera suele ser beneficiosa, ya que evita que elementos como los patógenos entren en el cerebro. Desafortunadamente, sin embargo, la barrera hematoencefálica también puede frustrar los intentos de introducir sustancias potencialmente terapéuticas en el cerebro.
L-DOPA, por otro lado, puede cruzar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, cuando se administra L-DOPA a un paciente con EP, el cerebro puede usar los niveles excesivos del precursor para producir más dopamina, reponiendo los niveles agotados del neurotransmisor (al menos esto es lo que normalmente se supone que cumple el papel de la L-DOPA). ser—ver más abajo). Esto puede, en menos de una hora después de la administración, producir algunas mejoras sorprendentes en la función motora. Echa un vistazo al vídeo de la derecha como ejemplo. En él, verá a un paciente con EP antes de la terapia con L-DOPA que muestra todos los signos clásicos de la EP (p. ej., temblor, bradicinesia, inestabilidad postural). Luego, alrededor de la 1:00 en el video, verá al mismo paciente después de la administración de L-DOPA y todos los síntomas han desaparecido.
Si bien la hipótesis de que la L-DOPA mejora los síntomas de la EP al actuar como un precursor que el cerebro puede convertir en más dopamina se enseña como un hecho en la mayoría de los cursos de neurociencia, los investigadores aún no tienen claro cómo funciona exactamente la L-DOPA. Cierta evidencia sugiere que puede actuar como un neurotransmisor por sí solo , y también hay indicaciones de que puede convertirse en otros compuestos activos (además de la dopamina), que pueden influir en la actividad de la dopamina.
Independientemente de cómo funcione, cuando se descubrió por primera vez la L-DOPA, parecía una droga milagrosa. Pero los problemas con el tratamiento con L-DOPA pronto se hicieron evidentes. Un problema es que, con el tiempo, la eficacia de la L-DOPA parece disminuir. En los primeros días del tratamiento con L-DOPA, el medicamento a veces puede controlar por completo los síntomas del paciente. Sin embargo, más adelante en el tratamiento, los pacientes pueden experimentar un regreso de los síntomas entre las dosis, y el tiempo que experimentan el alivio de los síntomas de la EP puede disminuir gradualmente con el tiempo continuo con el medicamento.
Además, el uso a largo plazo de L-DOPA está asociado con efectos secundarios relacionados con el movimiento. Estos problemas de movimiento a menudo se denominan discinesias inducidas por L-DOPA e incluyen síntomas como movimientos involuntarios y contracciones musculares sostenidas. Todavía no se entiende por completo por qué ocurren estos efectos secundarios, pero los investigadores han planteado la hipótesis de que la terapia crónica con L-DOPA puede conducir a una actividad excesiva de dopamina en los ganglios basales, creando esencialmente el efecto opuesto (movimiento excesivo) de lo que la escasez de dopamina generalmente causa en PD (falta de movimiento). Esta perspectiva ha sido cuestionada, sin embargo, por evidencia que sugiere que el desarrollo de discinesias puede no depender de aumentos en los niveles de dopamina.
Desde el descubrimiento de la L-DOPA, se han descubierto otros medicamentos que pueden aumentar la eficacia de la L-DOPA o tener sus propios efectos para mejorar los síntomas de la EP. Nuevos métodos quirúrgicos como la estimulación cerebral profundatambién ofrecen alguna promesa en el tratamiento de casos del trastorno que se han vuelto resistentes a otros tipos de tratamiento. Sin embargo, ninguno de estos enfoques tiene la capacidad de detener la progresión de la muerte neuronal que, para empezar, conduce a los síntomas de Parkinson. L-DOPA, por ejemplo, puede reponer los niveles de dopamina, pero no puede evitar que las neuronas de dopamina mueran. Por lo tanto, la L-DOPA y otros tratamientos para la EP son formas de controlar los síntomas, pero no remedian la patología subyacente de la enfermedad. Debido a esto, los investigadores continúan buscando fervientemente mejores alternativas para tratar la EP.
Referencia (además del texto vinculado arriba):
Obeso JA, et al. Pasado, presente y futuro de la enfermedad de Parkinson: un ensayo especial sobre el 200 aniversario de la parálisis temblorosa. Trastorno de movimiento. 2017 de septiembre; 32 (9): 1264-1310. doi: 10.1002/mds.27115.
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