Conozca su cerebro: la enfermedad de Huntington

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George Huntington no fue un investigador prolífico. De hecho, solo publicó tres artículos científicos en su carrera . Sin embargo, el primero de ellos, publicado en 1872 cuando Huntington tenía solo 22 años, llevaría a que su nombre se encuentre en la mayoría de los libros de texto de neurociencia en la actualidad.

En ese artículo, titulado Sobre la corea , Huntington analizaba un trastorno llamado corea que se conocía desde la Edad Media. La palabra corea  proviene de la palabra geek choreia , que significa bailar, y se usaba para describir un trastorno caracterizado por movimientos involuntarios y espasmódicos de las extremidades que se parecían a un baile extraño. 

Hay varios tipos diferentes de corea, cada uno relacionado con una causa subyacente diferente. George Huntington escribió la mejor descripción hasta ese punto de una forma particular de corea que comenzó en la edad adulta y fue heredada, inexorablemente progresiva y siempre fatal. En unas pocas décadas, la corea que Huntington describió fue ampliamente reconocida como un trastorno único que, en agradecimiento por la descripción clara y precisa de Huntington de la enfermedad, se denominó corea de Huntington. El nombre finalmente se cambió a enfermedad de Huntington (EH), ya que se hizo evidente que la condición involucraba más que solo corea. No todos los pacientes con HD desarrollan corea e incluso aquellos que lo hacen experimentan otros síntomas que no están relacionados con el movimiento.

En el siglo XX, la naturaleza hereditaria de la EH se hizo aún más clara a medida que mejoraba nuestra comprensión de los patrones comunes de herencia. En la década de 1980, se identificó un gen que parecía ser la causa de la EH. Con este descubrimiento, la EH se unió a una corta lista de enfermedades causadas por la mutación de un solo gen.

¿Qué es la enfermedad de Huntington?

Los síntomas de la EH pueden aparecer a cualquier edad, pero generalmente surgen en la mediana edad (la edad promedio de aparición es de 40 años ). Al principio, los pacientes suelen experimentar cambios sutiles en la personalidad, la cognición y el movimiento. Por ejemplo, un paciente puede volverse irritable, tener problemas para recordar cosas o estar especialmente inquieto o inquieto. Estos síntomas, sin embargo, por lo general no son suficientes para llevar a un diagnóstico. 

Los primeros síntomas luego progresan a síntomas que permiten un diagnóstico claro de la EH. Estos incluyen: problemas de movimiento notorios como corea, problemas de coordinación y equilibrio, movimientos oculares anormales y rigidez muscular. Además, los síntomas cognitivos pueden volverse debilitantes y pueden implicar dificultad para concentrarse, una tendencia a obsesionarse con un pensamiento, falta de control de los impulsos y falta de conciencia. Los síntomas psiquiátricos como la depresión, el insomnio y la fatiga también son comunes.

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La EH es un trastorno neurodegenerativo , lo que significa que se caracteriza por la degeneración y muerte de las neuronas. Por lo tanto, los síntomas van acompañados de cambios patológicos en el cerebro, incluida la pérdida neuronal en regiones específicas del cerebro. El caudado y el putamen  (ambos parte de los ganglios basales ) son las dos áreas donde la pérdida de células es más prominente, y se cree que el daño en ellas es la causa de algunos de los problemas de movimiento que experimentan los pacientes con EH. Sin embargo, otras áreas del cerebro, como la sustancia negra , la corteza cerebral , el hipocampo , el cerebelo , el hipotálamo y el tálamotambién se ven afectados. La enfermedad es invariablemente fatal; el tiempo medio desde el diagnóstico hasta la muerte es de unos 20 años . 

¿Qué causa la enfermedad de Huntington?

La EH es un trastorno raro, que ocurre en el mundo occidental a una tasa de alrededor de 4 a 10 casos por cada 100 000 personas . Como se mencionó anteriormente, la enfermedad se hereda y se remonta a una mutación en un solo gen llamado huntingtina  (HTT). El gen HTT  contiene una secuencia de ADN  que consta de tres nucleótidos (citosina, adenosina y guanina o CAG) en repetición, un patrón conocido como repetición de trinucleótido. 

Cierto grado de repetición de trinucleótidos en el gen HTT es normal y no dará como resultado la EH. Sin embargo, cuando el gen está mutado, pueden ocurrir un exceso de repeticiones CAG (más de 35). Cuanto mayor sea el número de repeticiones, mayor será el riesgo de desarrollar HD. Por ejemplo, 36-39 repeticiones conducen a un mayor riesgo de HD, pero también a la posibilidad de que el inicio de la enfermedad sea tan tardío en la vida que los síntomas perceptibles no aparezcan antes de la muerte por otras causas. Sin embargo, 40 o más repeticiones es una mutación completamente penetrante  , lo que significa que todas las personas con la mutación desarrollarán la enfermedad. A medida que aumenta el número de repeticiones, es más probable que la edad de inicio sea más joven, con 70 o más repeticiones que hacen que la enfermedad aparezca durante la juventud . ÉlLa longitud de repetición más grande vista hasta ahora ha sido 250 , pero es muy poco común ver longitudes de repetición superiores a 80 .

La mutación en el gen HTT que conduce a la EH se conoce como mutación autosómica dominante . Esto significa que la variación del gen que codifica la proteína mutante es dominante y se expresará si se hereda. Si uno de los padres tiene HD, su hijo tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen mutado y, por lo tanto, de desarrollar HD.

La función de la proteína huntingtina (que es producida por el gen HTT  ) no se comprende completamente, pero se cree que desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario . También hay indicaciones de que es un regulador importante de las vías de señalización en la célula. Se expresa en todo el cuerpo, pero es especialmente frecuente en el sistema nervioso central .

Un número excesivo de repeticiones CAG en el  gen HTT conduce a la producción de una forma mutada de la proteína huntingtina. Las características de estas proteínas mutadas hacen que sea probable que sean escindidas por enzimas celulares. Los fragmentos escindidos luego tienen una propensión a agruparse, formando grupos dentro de las neuronas que las enzimas cerebrales no eliminan fácilmente. Se ha planteado la hipótesis de que estos grupos de proteínas (que son similares en algunos aspectos a los agregados de proteínas que se observan en el Alzheimer , el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas) pueden desempeñar un papel en el daño neuronal que se observa en la EH.

Además, la huntingtina mutante parece ser también capaz de reclutar otras proteínas normales en estos grupos. De esta manera, se cree que la proteína huntingtina propaga su estado anormal a las proteínas sanas, lo que podría causar la interrupción de las funciones celulares normales. Finalmente, algunos han sugerido que la huntingtina mutada también puede tener efectos tóxicos directos sobre las neuronas.

Sin embargo, al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, la forma exacta en que la EH conduce al daño neurológico no se comprende completamente, y el efecto que tienen los agregados de proteínas en el cerebro aún no está completamente claro. Algunos investigadores, por ejemplo, incluso han argumentado que los agregados de huntingtina son parte del mecanismo de defensa del cerebro cuando intenta hacer frente a otros cambios patogénicos que están ocurriendo. Sin embargo, en general, la evidencia apoya la hipótesis de que los agregados de huntingtina son tóxicos y juegan algún papel en la progresión de la enfermedad.

A medida que los depósitos de proteína huntingtina se acumulan en el cerebro de un paciente con EH, las áreas del cerebro también comienzan a mostrar neurodegeneración. Como se mencionó anteriormente, el caudado y el putamen se ven fuertemente afectados, pero otras regiones como la sustancia negra , la corteza cerebral , el hipocampo , el cerebelo , el hipotálamo y el tálamo  también experimentan degeneración.

No hay cura para la EH. Sin embargo, hay una serie de medicamentos que se pueden tomar para tratar los síntomas de la enfermedad. Estos varían según los síntomas a los que se dirigen, y van desde medicamentos como la tetrabenazina para tratar la corea hasta los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión. Si bien los medicamentos como la tetrabenazina son efectivos para tratar los síntomas de la EH, algunos también tienen efectos secundarios significativos. Esto a menudo deja a los pacientes sin grandes opciones de tratamiento. La escasez de opciones de tratamiento combinada con la naturaleza inevitablemente fatal de la enfermedad contribuye a que la tasa de suicidio sea de 5 a 10 veces mayor en pacientes con EH.

Referencia (además del texto vinculado arriba):

Caminante FO. Enfermedad de Huntington. Lanceta. 2007 20 de enero; 369 (9557): 218-28.