La enfermedad de Parkinson (EP) pertenece a un grupo de enfermedades que se denominan neurodegenerativas porque implican la degeneración y muerte de las neuronas . En la EP, un grupo de estructuras llamadas ganglios basales , que desempeñan un papel en la facilitación del movimiento, se ven predominantemente afectados. La sustancia negra , uno de los núcleos de los ganglios basales y una de las áreas del cerebro más ricas en dopamina , se ve gravemente afectada; en las etapas finales de la enfermedad, los pacientes a menudo han perdido entre el 50 y el 70 % de las neuronas dopaminérgicasen esta región. Esta pérdida excesiva de neuronas dopaminérgicas y el consiguiente agotamiento de los niveles de dopamina en los ganglios basales se asocian con síntomas relacionados con el movimiento cada vez más debilitantes, como rigidez, temblor, bradicinesia (movimiento lento) y deterioro postural.
El método más común para tratar la EP implica la administración de L-DOPA . L-DOPA es un precursor de la dopamina que el cerebro puede usar para sintetizar más neurotransmisor; por lo tanto, trabaja para aumentar los niveles de dopamina que están siendo reducidos continuamente por la enfermedad. La EP, sin embargo, es progresiva, lo que significa que la neurodegeneración continuará una vez que haya comenzado. L-DOPA no es capaz de detener la neurodegeneración y, finalmente, la dopamina sintetizada a partir de L-DOPA no es suficiente para reemplazar todo lo que se ha perdido debido al trastorno; con el tiempo la L-DOPA comienza a perder su eficacia . Especialmente en las últimas etapas de la EP, la L-DOPA proporciona rendimientos decrecientes y los efectos secundarios del tratamiento crónico con L-DOPAcomience a hacer que su uso continuado sea más perjudicial que beneficioso.
Por lo tanto, continuamos buscando tratamientos para la EP que sean más efectivos en las etapas avanzadas de la enfermedad (manteniendo un perfil manejable de efectos secundarios). A principios de la década de 1990, se observó en primates no humanos que las lesiones del núcleo subtalámico (STN) parecían erradicar de manera efectiva los síntomas parkinsonianos . Aunque la razón de esto no se entendió completamente, se formuló una hipótesis basada en el entendimiento de que una de las funciones del STN parece ser inhibir los movimientos no deseados. Normalmente, esta supresión del movimiento solo debe ocurrir cuando no se desea un movimiento y, por lo tanto, la interferencia debe eliminarse con el intento de iniciar el movimiento. En la EP, la disminución de los niveles de dopamina puede impedir que otra estructura en los ganglios basales, elglobus pallidus , por moderar la actividad en el STN. Esto puede conducir a una actividad excesiva del STN, que sirve para inhibir demasiado los movimientos y puede causar la dificultad para realizar movimientos que caracteriza a la EP. Sobre la base de esta justificación y la evidencia experimental relacionada, el STN se identificó como un objetivo terapéutico potencial en la EP. Sin embargo, en ese momento, la única forma de reducir la actividad en el STN era a través de un procedimiento quirúrgico que destruía irreversiblemente el núcleo .
Sin embargo, no mucho después de que se identificara que el STN desempeñaba un papel en los síntomas de la EP, se desarrolló un nuevo método para influir en la actividad del STN (y otras áreas del cerebro) : la estimulación cerebral profunda (DBS). Este método se probó en pacientes con EP por primera vez a mediados de la década de 1990. Los resultados fueron alentadores , ya que en algunos casos los síntomas mejoraron drásticamente y los pacientes pudieron reducir significativamente su dosis de L-DOPA y medicamentos relacionados. Desde los primeros procedimientos experimentales de DBS, el método se ha utilizado con miles de pacientes, lo que lo convierte en un enfoque terapéutico establecido para el tratamiento de la EP avanzada.
Procedimiento de estimulación cerebral profunda
DBS implica la inserción de un electrodo en el cerebro. Por lo tanto, requiere un procedimiento quirúrgico invasivo que requiere hacer uno o dos agujeros en el cráneo. Se coloca un electrodo en la región deseada del cerebro (en el caso de la EP, generalmente el STN, pero también a veces el globo pálido); el electrodo está conectado a un cable que pasa por debajo de la piel a un dispositivo llamado generador de pulso, que generalmente se implanta debajo de la clavícula.
Cuando se enciende el generador de impulsos, emite impulsos eléctricos que parecen interrumpir el funcionamiento neuronal. Esto se puede usar para causar cambios en la actividad cerebral que se asemejan a lo que sucede cuando se crea una lesión. Por lo tanto, implantar un electrodo cerca del STN y encender el generador de impulsos reduce la actividad excesiva en el STN; la disminución de la actividad del STN se asocia con una mejoría de los síntomas.
Aunque el procedimiento DBS ha tenido cierto éxito en el alivio de los síntomas en pacientes con EP avanzada, el mecanismo por el cual logra esos efectos aún no está claro. La DBS en el STN reduce la actividad del STN en pacientes con EP , pero no está claro por qué la estimulación de una región del cerebro tendría efectos similares a la ablación de esa región del cerebro. Se han propuesto varias hipótesis para explicar el mecanismo de DBS, que van desde la afirmación de que DBS provoca cambios en los niveles de neurotransmisores y hormonas hasta la propuesta de que DBS interrumpe las oscilaciones neuronales anormales en el cerebro de los pacientes con EP. Esta última hipótesis quizás haya recibido la mayor atención de la investigación como mecanismo de DBS, y algunos la consideran la explicación más viable.
Oscilaciones neuronales y acoplamiento fase-amplitud
El término oscilaciones neurales describe cambios rítmicos en la actividad eléctrica de las neuronas y puede implicar fluctuaciones en el potencial de membrana de una neurona individual (es decir , potencial de acción ) o una pequeña población de neuronas (es decir , potencial de campo local) .). Estas oscilaciones neuronales en ciertas áreas del cerebro tienden a exhibir patrones de sincronización, lo que significa que la actividad de diferentes poblaciones neuronales se regula en una escala de tiempo similar. En otras palabras, las poblaciones neuronales sincronizadas pueden (en promedio) disparar potenciales de acción al mismo tiempo y luego estar en reposo al mismo tiempo. Se cree que estos patrones sincronizados de actividad neuronal se utilizan para facilitar la comunicación e integrar la actividad entre grupos de neuronas de diferentes partes del cerebro y, por lo tanto, el comportamiento oscilatorio normal puede ser esencial para diversas funciones que van desde la percepción sensorial hasta los movimientos motores .
Hay varios ritmos diferentes de actividad oscilatoria que se pueden detectar en todo el cerebro; van desde oscilaciones delta de baja frecuencia (1-4 Hz) hasta oscilaciones gamma de alta frecuencia (>30 Hz). Lo que hace que la comprensión de los efectos de las oscilaciones neuronales sea aún más complicada es que estas diferentes frecuencias de oscilaciones se pueden vincular o acoplar entre sí de tal manera que las diferentes áreas del cerebro con diferentes patrones de actividad oscilatoria parecen funcionar en concierto entre sí. coordinando su comportamiento oscilatorio dispar. Por ejemplo, un pico en la actividad de una región podría coincidir con un valle en la actividad de otra. Este mecanismo, conocido como acoplamiento de amplitud de fase (PAC) , puede permitir la sincronización de la actividad en una variedad de regiones del cerebro de manera dinámica., y se está reconociendo como una característica clave de la cognición saludable.
Estimulación cerebral profunda como corrección de la actividad oscilatoria anormal
Los pacientes con EP muestran un aumento anormal de la actividad oscilatoria en el STN en la frecuencia beta (13-30 Hz), lo que se ha planteado como hipótesis que interrumpe el funcionamiento normal de los ganglios basales de tal manera que afecta el movimiento. Y, algunos estudios han encontrado que la reducción de esta actividad oscilatoria puede ser un mecanismo por el cual DBS alivia los síntomas de la EP. Sin embargo, la señal para el movimiento voluntario se origina en las áreas motoras de la corteza cerebral y no está claro cómo las oscilaciones beta anormales en los ganglios basales podrían influir en la corteza motora.de tal manera que produzca los síntomas relacionados con el movimiento de la EP. Por lo tanto, también se desconoce cómo la estimulación proporcionada por DBS podría afectar la corteza motora para aliviar esos síntomas.
En un estudio reciente publicado en Nature Neuroscience , de Hemptinne et al . (2015) exploraron la hipótesis de que la DBS ayuda a mejorar los síntomas de la EP al reducir el acoplamiento excesivo de las oscilaciones neuronales en la corteza motora. En pacientes sin EP, la PAC entre oscilaciones de alta y baja frecuencia en las áreas motoras del cerebro se produce en reposo y se reduce cuando se realizan movimientos. Se ha sugerido que este acoplamiento puede inhibir la actividad neural hasta que se inicie el movimiento ; en ese punto, el acoplamiento disminuye para que pueda ocurrir el movimiento. de Hemptinne et al.. planteó la hipótesis de que en los pacientes con EP, la PAC es exagerada y continúa inhibiendo el movimiento incluso cuando se desea un movimiento. DBS, sin embargo, puede actuar para reducir el PAC y aumentar la posibilidad de ejecución del movimiento. Para probar esta hipótesis, utilizaron un procedimiento llamado electrocorticografía en pacientes con EP antes, durante y después de la estimulación del STN con DBS.
La electrocorticografía (ECoG), también llamada a veces electroencefalograma intracraneal (iEEG), implica la colocación de electrodos directamente en la superficie del cerebro para registrar la actividad eléctrica de las neuronas. Aunque se trata de un procedimiento quirúrgico invasivo, los pacientes del estudio de de Hemptinne et al . ya estaban siendo operados para la colocación del electrodo DBS y, por lo tanto, no se requirió un procedimiento quirúrgico adicional. En este estudio, los electrodos para ECoG se colocaron directamente en la corteza sensoriomotora .
Como los autores plantearon la hipótesis, el registro de ECoG antes de que se encendiera el dispositivo DBS mostró una actividad de frecuencia beta excesiva en el STN, así como un acoplamiento exagerado de la actividad beta con oscilaciones de frecuencia gamma en la corteza motora. Los pacientes en este punto mostraban síntomas característicos de la EP como rigidez, temblor y bradicinesia. Sin embargo, cuando se encendió el dispositivo DBS, se redujo la PAC anormal en la corteza motora y se aliviaron los síntomas. Además, el grado en que se redujo la PAC se asoció con el grado en que se mitigó la gravedad de los síntomas de los pacientes. Por lo tanto, parece plausible que la DBS reduzca los síntomas de la EP en parte al reducir la PAC en la corteza motora.
La DBS todavía se considera una opción de último recurso para la mayoría de los pacientes con EP, ya que implica una cirugía invasiva y todos los riesgos asociados, y no es exitosa para todos. Sin embargo, si podemos llegar a comprender completamente el mecanismo por el cual funciona, podremos refinar el método y mejorar su tasa de éxito. Por ejemplo, si la PAC en la corteza motora es la culpable de la gravedad de algunos de los síntomas de la EP, los futuros dispositivos DBS podrían incorporar el monitoreo en tiempo real de la PAC y el ajuste automático de la estimulación para reducirla de manera más efectiva.
A medida que descubrimos más información sobre el mecanismo de DBS, puede convertirse en un tratamiento para la EP que eventualmente puede reemplazar a la L-DOPA que, a pesar de su valor terapéutico, sigue siendo una solución temporal al problema. Sin embargo, independientemente de las mejoras que hagamos a DBS, todavía no parece que sea capaz de detener de forma permanente la neurodegeneración que ocurre en la EP. Por lo tanto, continuará la búsqueda de un enfoque terapéutico para tratar los síntomas de la EP que pueda al mismo tiempo ralentizar o detener la pérdida implacable de neuronas de los ganglios basales que define la enfermedad.
de Hemptinne, C., Swann, N., Ostrem, J., Ryapolova-Webb, E., San Luciano, M., Galifianakis, N. y Starr, P. (2015). La estimulación cerebral profunda terapéutica reduce el acoplamiento de amplitud de fase cortical en la enfermedad de Parkinson Nature Neuroscience, 18 (5), 779-786 DOI: 10.1038/nn.3997
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