A lo largo de la década de 1970, el bioquímico Stanley Prusiner estuvo obsesionado con tratar de encontrar el agente causal de un misterioso grupo de enfermedades. Las enfermedades, que incluían el kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos y la tembladera en ovejas, se caracterizaron por síntomas de desarrollo lento y una neurodegeneración tan grave que eventualmente hizo que el cerebro adquiriera la apariencia de una esponja (debido a la miríada de pequeños agujeros que se desarrollaron). donde se perdió la materia gris ). Cuando Prusiner comenzó a estudiar estas enfermedades, todas habían sido transmitidas experimentalmente a chimpancés u otros animales .inyectando a los animales material biológico de un huésped infectado. Entonces, las enfermedades parecían propagarse de manera infecciosa, pero los científicos todavía estaban tratando de identificar los agentes (por ejemplo, virus, bacterias, etc.) responsables de su transmisión.
Prusiner se centró en tratar de clasificar al agente implicado en la transmisión de la tembladera. Esperaba que el agente fuera un virus, pero se confundió cuando sus pruebas sugirieron repetidamente que estaba compuesto de proteínas en lugar de los ácidos nucleicos que formarían el ADN viral. Porque, aunque hubo otros antes de Prusiner que propusieron formas en que las proteínas podrían estar involucradas en la transmisión de enfermedades infecciosas, estas ideas no habían sido ampliamente aceptadas por la comunidad científica. Si Prusiner aceptara lo que indicaban sus pruebas, significaría cuestionar la comprensión convencional de la naturaleza de los agentes infecciosos, que se pensaba que al menos poseían ADN o ARN, así como las características fundamentales de las proteínas, que anteriormente no se conocían. conocido por tener capacidades infecciosas.
En 1982, Prusiner publicó un manuscrito que esbozaba la hipótesis de que la tembladera era causada por una proteína que tenía cualidades infecciosas. Llamó a esta proteína un prión , por “partícula proteica infecciosa”. Las ideas de Prusiner se consideraron algo heréticas para los virólogos y otras personas que estudiaban estas enfermedades, y Prusiner se enfrentó a críticas tanto de científicos como de no científicos. Pero eventualmente Prusiner aisló el prión responsable de la transmisión de la tembladera, confirmando sus sospechas y silenciando a los detractores. En 1997, recibió el Premio Nobel de Medicina por su descubrimiento.
Ahora está bien establecido que los priones son agentes de enfermedades, ya que pueden propagarse de un huésped a otro como los patógenos típicos. Sin embargo, una vez dentro de su huésped, también tienen la capacidad única de “infectar” otras proteínas. Esto da como resultado la propagación de la patología a través de diferentes regiones del cerebro, lo que finalmente conduce a una neurodegeneración generalizada. Pero la historia de las proteínas infecciosas no termina con el raro grupo de enfermedades estudiadas por Prusiner. Lo que estamos aprendiendo ahora es que esta transmisión de patología similar a la de los priones entre proteínas puede ser una característica de otras enfermedades mucho más comunes que involucran la neurodegeneración. Si bien estas enfermedades son muy diferentes de las enfermedades priónicas en que no se transmiten entre individuos,
Alzheimer, Parkinson y mal plegamiento de proteínas
Hay una serie de enfermedades que se caracterizan por la neurodegeneración, pero la EA y la EP son las dos enfermedades neurodegenerativas que tienen el mayor impacto en nuestra sociedad actual en términos de mortalidad, discapacidad y carga económica. Si bien ambas enfermedades involucran neurodegeneración, difieren en las áreas del cerebro más afectadas (lo que juega un papel importante en la determinación de sus diferentes perfiles sintomáticos). En la EA, la neurodegeneración se vuelve extensa en varias áreas del cerebro, incluidas áreas de la corteza y el hipocampo . Estas son áreas que son especialmente importantes para la cognición y la memoria, lo que ayuda a explicar algunos de los déficits observados en la enfermedad. En la EP, las neuronas en estructuras que forman parte de los ganglios basales , un grupo delos núcleos que desempeñan un papel importante en la facilitación del movimiento, se ven gravemente afectados. La sustancia negra se ve particularmente afectada, ya que entre el 50% y el 70% de las neuronas en esta área se pierden en el momento de la muerte . Si bien los mecanismos que subyacen a la neurodegeneración a gran escala que se produce en la EA y la EP aún no se conocen por completo, en ambas enfermedades la neurodegeneración se asocia con la acumulación de proteínas mal plegadas en las neuronas o alrededor de ellas.
Las proteínas son esenciales para una extensa lista de funciones biológicas, incluidos muchos procesos vitales como el metabolismo celular, la replicación del ADN y la señalización celular. Cuando una proteína se forma a partir de una cadena de aminoácidos, uno de los pasos finales en su síntesis es someterse a un proceso de plegamiento. La cadena de aminoácidos (conocida como polipéptido) que se unió para crear la proteína se pliega en una estructura tridimensional, y es esta estructura tridimensional, conocida como estructura terciaria, la que decide la función final de la proteína. . En otras palabras, el plegamiento, no simplemente la cadena de aminoácidos que forma la proteína, es lo que determina el papel que desempeñará la proteína en el cuerpo.
Por lo tanto, el plegamiento de proteínas es esencial para sintetizar proteínas funcionales. En AD y PD, sin embargo, las proteínas parecen plegarse incorrectamente. Esto crea proteínas compuestas de filamentos que se retuercen patológicamente en lugar de plegarse en una estructura tridimensional típica. Se dice que estas proteínas están en un estado amiloide , porque cuando el renombrado científico Rudolf Virchow notó por primera vez esta configuración anormal , las identificó erróneamente como almidón (amiloide significa similar al almidón). Una vez que se han formado, estas proteínas amiloides tienden a agregarse en grumos insolubles.
La EA se caracteriza por agregaciones de dos tipos de proteínas, denominadas amiloide beta y tau, respectivamente. La beta amiloide siempre está presente en el cerebro en el espacio extracelular alrededor de las neuronas, aunque su función aún no se ha dilucidado. En AD, sin embargo, se acumula en grupos llamados placas amiloides (también conocidas como placas seniles) que se agregan fuera y alrededor de las neuronas. Estas placas de amiloide a menudo comienzan a formarse en la corteza en las primeras etapas de la enfermedad, pero se propagan y finalmente se propagan al tronco encefálico en las últimas etapas. Tau se encuentra dentro de las neuronas y normalmente participa en el mantenimiento de la estructura de la neurona a través de la estabilización de los microtúbulos.. Cuando tau se pliega mal, puede acumularse dentro de las neuronas en haces llamados ovillos neurofibrilares . En la EA, estos ovillos generalmente comienzan a formarse en el tronco encefálico y luego se extienden a los lóbulos temporales y la corteza.
La EP se caracteriza por la agregación de una proteína llamada alfa-sinucleína. La alfa-sinucleína se encuentra dentro de las neuronas y puede desempeñar varias funciones en la regulación de la liberación de neurotransmisores . En la EP, se agrupa en grupos llamados cuerpos de Lewy (llamados así por Frederic Lewy, quien los descubrió en 1912), que se forman dentro de la neurona. No existe un sitio de origen constante para los cuerpos de Lewy en el cerebro, pero a menudo se observan por primera vez en el tronco encefálico o el bulbo olfatorio .
Al igual que los priones, las proteínas mal plegadas en enfermedades neurodegenerativas como la EA y la EP parecen ser capaces de influir en proteínas previamente sanas para que también experimenten un proceso de mal plegamiento, lo que hace que se transformen en un estado amiloide. En uno de los primeros estudios que proporcionó evidencia experimental de esto, se indujo la formación de placas de amiloide en los cerebros de monos después de inyectar tejido cerebral de pacientes humanos con AD en los cerebros de los monos. Este proceso de propagación del mal plegamiento patológico de una proteína a la siguiente se denomina agregación sembrada .
Sin embargo, el plegamiento incorrecto no solo se transmite de proteína a proteína, sino también de neurona a neurona. La forma en que esto sucede tampoco está muy clara, pero se sospecha que las proteínas mal plegadas pueden ser absorbidas desde el espacio extracelular hacia las neuronas, donde comienzan a infectar proteínas susceptibles y propagan aún más el mal plegamiento patológico. Cualquiera que sea el mecanismo, esta transmisión de neurona a neurona del plegamiento incorrecto de proteínas permite que la enfermedad se propague desde sitios de origen relativamente confinados a áreas extensas del cerebro.
¿Qué daño causa el mal plegamiento de proteínas?
Aunque las proteínas mal plegadas son características de las enfermedades neurodegenerativas, todavía se desconoce cómo contribuyen exactamente a la patología de estas enfermedades. En otras palabras, mientras que los pacientes con AD y PD tienen grupos de estas proteínas en todo el cerebro, en realidad no sabemos qué papel juegan los agregados en causar la muerte neuronal, o si causan la muerte celular.
Según una perspectiva , las proteínas amiloides y los agregados que forman son en sí mismos neurotóxicos y pueden provocar la muerte de las neuronas. Además, se ha planteado la hipótesis de que los agregados pueden alterar la función neuronal al afectar la integridad de la estructura neuronal y perjudicar la comunicación dentro de las neuronas en el proceso (lo que también conduce a la neurodegeneración). Sin embargo, la muerte neuronal a menudo no está bien correlacionada con el grado de formación de agregados , y las áreas más extensas de muerte celular pueden ocurrir a cierta distancia de los sitios de agregación. Estos hallazgos han llevado a la hipótesis de que no son las proteínas amiloides que se encuentran en los agregados las más dañinas, sino las formas solubles más pequeñas de amiloide .(llamados oligómeros amiloides y protofibrillas) que son más perjudiciales para las neuronas. Estas especies de amiloide más pequeñas no se detectan fácilmente cuando se analiza la presencia de amiloide en el cerebro y se pueden encontrar en áreas donde la agregación no es evidente, lo que podría explicar la mala correlación entre los agregados de amiloide y la neurodegeneración.
Algunos también han sugerido que el cerebro forma agregados de amiloide como un medio para controlar la propagación de proteínas mal plegadas potencialmente dañinas. De acuerdo con esta perspectiva, las chaperonas moleculares, proteínas que facilitan el proceso de plegamiento de otras proteínas, reconocen cuando una proteína se ha plegado incorrectamente. Las chaperonas pueden luego secuestrar estas proteínas mal plegadas en agregados benignos, lo que evita que tengan efectos tóxicos en las neuronas. Sin embargo, puede ser que las especies de amiloide más pequeñas mencionadas anteriormente escapen al secuestro y aún puedan causar daño.
Preguntas aún por responder
Todavía estamos en la oscuridad acerca de muchos de los detalles de las enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas. Sabemos que el mal plegamiento se produce como parte de la fisiopatología de estas enfermedades y que, de alguna manera, se correlaciona con la neurodegeneración. Pero no sabemos qué provoca el mal plegamiento, cómo parece propagarse de proteína en proteína y de neurona en neurona, o de qué manera se relaciona con la muerte de las neuronas. Cuando las respuestas a algunas de estas preguntas se vuelvan más claras, se puede abrir el camino para tratamientos más efectivos para estas enfermedades. Si, por ejemplo, podemos identificar cómo las proteínas de enfermedades neurodegenerativas se propagan entre las neuronas, podemos intentar desarrollar formas de bloquear dicho mecanismo (por ejemplo, bloqueando un receptor que están utilizando para ingresar a la neurona). Sin embargo, hasta que aprendamos más,
Brettschneider, J., Tredici, K., Lee, V. y Trojanowski, J. (2015). Difusión de patología en enfermedades neurodegenerativas: un enfoque en estudios humanos Nature Reviews Neuroscience, 16 (2), 109-120 DOI: 10.1038/nrn3887
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