La epilepsia se refiere a un grupo de trastornos que se caracterizan por convulsiones recurrentes . Es una afección neurológica relativamente común y se considera el trastorno cerebral grave más común (lo que implica que existe un riesgo de mortalidad), que afecta a alrededor de 2,2 millones de estadounidenses .
Las crisis asociadas a la epilepsia no son homogéneas; pueden tener una presentación drásticamente diferente según el paciente, la parte del cerebro en la que se origina la convulsión y qué parte del cerebro afecta la convulsión. Por ejemplo, las convulsiones pueden implicar actividad clónica (es decir, movimientos espasmódicos), actividad tónica (es decir, contracción rígida de los músculos), atonía (es decir, pérdida de actividad muscular) o cualquier combinación de movimientos motores y/o pérdida de actividad motora. Por otro lado, pueden asociarse simplemente con una pérdida de conciencia breve y sutil, como en el caso de una crisis de ausencia.
Sin embargo, un atributo que todas las convulsiones tienen en común es la actividad neuronal excesiva. Las convulsiones generalmente se caracterizan por una mayor tasa de activación en una población de neuronas y/o activación sincrónica (es decir, las neuronas que normalmente se activan en momentos dispares se activan todas juntas, lo que genera grandes picos en la actividad neuronal) por una población neuronal. Debido a que las convulsiones implican un nivel excesivo de actividad neuronal, se ha considerado comúnmente que la ictogénesis (es decir, la generación de convulsiones) implica la excitación directa de las neuronas o el fallo de un mecanismo que inhibe la excitación de las neuronas.
Los tratamientos farmacológicos para la epilepsia se han diseñado desde esta perspectiva y generalmente han implicado fármacos que disminuyen la activación neural o aumentan la inhibición neural. Por ejemplo, medicamentos como la carbamazepina y la lamotrigina tratan la epilepsia al reducir la actividad en los canales de sodio en las neuronas, lo que hace que las neuronas tengan menos probabilidades de disparar potenciales de acción y conduce a una menor actividad neuronal en general. Otros fármacos, como el fenobarbital y el lorazepam, promueven activamente la inhibición neuronal al aumentar la estimulación de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) . La activación del receptor GABA generalmente hace que las neuronas sean menos propensas a activarse, lo que también reduce la actividad neuronal general.
Sin embargo, los tratamientos farmacológicos para la epilepsia dejan mucho que desear. Los efectos secundarios asociados con ellos van desde leves (p. ej., fatiga) hasta graves (p. ej., insuficiencia hepática), y alrededor del 30 % de los casos de epilepsia ni siquiera responden a los tratamientos farmacológicos actuales . Las opciones quirúrgicas (p. ej., extirpar un área de tejido cerebral donde se originan las convulsiones) se pueden considerar en casos graves. Claramente, sin embargo, este es un tratamiento irreversible y también que carece de especificidad, lo que significa que es probable que se elimine parte del tejido cerebral potencialmente inofensivo (pero importante) junto con las áreas de donde están surgiendo las convulsiones. Aunque los procedimientos quirúrgicos pueden permitir que alrededor del 60-70% de los pacientes estén libres de convulsiones dentro de un año después del procedimiento,después de 10 años, más de la mitad de los pacientes comienzan a experimentar convulsiones nuevamente.
Una de las principales limitaciones de los enfoques actuales para tratar la epilepsia es que carecen de especificidad. Porque, incluso si la actividad convulsiva se remonta a un exceso de excitación neural o a deficiencias en la inhibición neural, está claro que estos problemas no ocurren todo el tiempo porque, excepto en casos raros, las convulsiones son intermitentes y representan solo una pequeña parte. porcentaje de la actividad cerebral total. Sin embargo, los fármacos que aumentan la inhibición o reducen la excitación tienen estos efectos continuamente (al igual que la cirugía, por supuesto). Por lo tanto, el tratamiento de la epilepsia es un enfoque bastante tosco que implica ejercer un efecto constante en el cerebro con la esperanza de prevenir un evento relativamente raro.
Por ello, los esfuerzos por diseñar nuevos tratamientos para la epilepsia se han centrado en técnicas más selectivas. Aunque estos enfoques, que hipotéticamente implican apuntar solo a las neuronas involucradas en la ictogénesis , todavía están muy lejos de ser utilizados en humanos, hay algunas promesas asociadas con ellos. Un método, la optogenética, se enfoca en la actividad convulsiva incorporando proteínas sensibles a la luz en las neuronas y luego controlando su actividad con la aplicación de luz. Otro enfoque, los receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño (DREADD), se enfoca en la ictogénesis mediante la incorporación de receptores modificados genéticamente que solo responden a un ligando específicoen las neuronas y luego controlar la actividad neuronal a través de la administración de ese ligando.
Optogenética para el tratamiento de la epilepsia
La optogenética es un campo que combina conocimientos de la óptica y la genética para manipular la actividad de las neuronas. Por lo general, implica el uso de técnicas de terapia génica para promover la expresión de genes que codifican proteínas sensibles a la luz llamadas opsinas. En la mayoría de los casos, los genes de las opsinas se transportan a un organismo después de incorporarse al ADN de un virus (el virus en este caso se conoce como vector viral ) o un animal se modifica genéticamente para expresar genes de opsina en ciertas neuronas desde el nacimiento. La expresión de opsina se puede dirigir a tipos de células específicos y las proteínas se pueden usar para crear receptores o canales iónicos que son sensibles a la luz. Cuando se envía luz a estas neuronas, ya sea a través de una fibra óptica insertada en el cerebro o contecnologías más nuevas que permiten la entrega externa inalámbrica de luz : las opsinas se activan. Esto permite que la exposición a la luz actúe como un interruptor de encendido y apagado para las neuronas en las que se expresan las opsinas, haciéndolas adecuadas para la manipulación experimental o terapéutica.
Una forma en que la optogenética se puede utilizar como tratamiento para la epilepsia es promoviendo la expresión de un canal iónico sensible a la luz que, cuando se activa, permite un flujo de iones de cloruro cargados negativamente hacia la célula. Esto hiperpolariza la neurona y hace que sea menos probable que dispare un potencial de acción. Alternativamente, los canales iónicos de opsina se pueden expresar en las neuronas GABA que, cuando se activan, provocan un aumento de la actividad GABA y, por lo tanto, promueven la inhibición neuronal general. Ambos enfoques conducen a una actividad reducida de las poblaciones neuronales, lo que podría disminuir la actividad excesiva asociada con las convulsiones.
Cuando se vincula a algún método de detección de convulsiones, la optogenética se puede utilizar para inhibir la actividad convulsiva ante el primer indicio de su aparición. Esto ya se ha logrado en animales de experimentación. Por ejemplo, Krook-Magnuson et al. (2012) promovieron la expresión de opsinas del canal inhibidor u opsinas que activan las neuronas GABA en diferentes grupos de ratones, luego monitorearon la actividad de las convulsiones mediante electroencefalografía (EEG) después de la inyección de una sustancia que promueve las convulsiones. Cuando se detectó actividad convulsiva en el EEG, se activó automáticamente la aplicación de luz para activar las opsinas. En ambos grupos (opsinas del canal inhibitorio y opsinas excitatorias en las neuronas GABA), la aplicación de luz detuvo rápidamente las convulsiones.
Por lo tanto, cuando se combina con el monitoreo de la actividad de las convulsiones, la optogenética proporciona una forma de controlar selectivamente la excitación neuronal, cortando las convulsiones tan pronto como comienzan. Sin embargo, la optogenética sigue siendo un campo relativamente nuevo y el trabajo en esta área aún no se ha traducido en enfoques clínicos con humanos. Hay algunos obstáculos importantes que superar antes de que eso pueda suceder. Uno implica la necesidad de un dispositivo que pueda suministrar luz de manera no invasiva y efectiva, otro se refiere a la necesidad de un dispositivo no estacionario que pueda controlar la actividad de las convulsiones. Sin embargo, ya se han logrado avances en la entrega inalámbrica de luz , y recientemente se probó un dispositivo implantable para monitorear la actividad de las convulsiones en humanos.por primera vez. Por lo tanto, si bien esta tecnología aún no está lista para ser aplicada al tratamiento de la epilepsia en humanos, su uso es factible en un futuro no muy lejano.
DREADD para el tratamiento de la epilepsia
Los receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño, o DREADD, son otro enfoque que aborda el deseo de especificidad en el tratamiento de la epilepsia. El uso de DREADD implica la manipulación de genes que codifican receptores de neurotransmisores y luego la expresión forzada de esos genes mutados en un animal de experimentación. Los receptores se pueden diseñar para que ya no respondan a su ligando natural, sino que solo respondan a un fármaco sintético administrado de forma exógena . La expresión de DREADD puede dirigirse a poblaciones celulares específicas y, al igual que los métodos optogenéticos discutidos anteriormente, los receptores pueden usarse para activar neuronas inhibidoras o inhibir neuronas excitatorias.
Por ejemplo, Katzel et al. (2014) modificaron un receptor de acetilcolina muscarínico inhibidor para que ya no responda a la acetilcolina sino solo a un ligando sintético llamado clozapina-N-óxido (CNO); luego promovieron la expresión de este receptor en las cortezas motoras de ratas. Administraron una sustancia que provocaba convulsiones, luego administraron CNO y descubrieron que la administración de CNO reducía significativamente la actividad convulsiva.
Por lo tanto, parece que los DREADD también tienen potencial para el tratamiento específico de la epilepsia. Debido a que la activación de DREADD solo requiere tomar una píldora, se considera menos invasivo que los enfoques optogenéticos actuales. Sin embargo, la optogenética posee una mayor especificidad temporal en el sentido de que puede activarse inmediatamente después del inicio de la actividad convulsiva y terminar con la misma rapidez. Los ligandos sintéticos para DREADD, por otro lado, deben administrarse antes de la ictogénesis para garantizar que el medicamento esté disponible para inhibir la actividad convulsiva cuando comience, y permanecerá activo en el sistema de un paciente hasta que el cuerpo metabolice el medicamento.
Sin embargo, al igual que con la optogenética, existen algunos obstáculos que deben superarse para que el uso de DREADD se traduzca en el tratamiento clínico de la epilepsia. Por ejemplo, los individuos tienden a variar considerablemente en la rapidez con que metabolizan las drogas. Por lo tanto, podría haber alguna variación en el lapso de tiempo de protección ofrecido por la administración de un ligando DREADD, que en el caso de convulsiones potencialmente graves podría ser peligroso. Además, aunque los ligandos utilizados para la activación de DREADD se eligen en función de su selectividad por el receptor de diseño, un metabolito de CNO es la clozapina ., un fármaco antipsicótico de uso común que también activa otros receptores. En roedores, esto no se tradujo en efectos secundarios, pero se debe considerar el potencial de que los metabolitos de los ligandos sintéticos sean biológicamente activos al intentar aplicar la tecnología a las poblaciones humanas.
Tanto la optogenética como las DREADD representan enfoques intrigantes para tratar la epilepsia en el futuro. La intriga se deriva principalmente de su capacidad para apuntar solo a ciertas células, lo que probablemente reduzca la aparición de efectos secundarios. Independientemente, incluso si estas tecnologías no pueden usarse para tratar a los humanos durante mucho tiempo, o nunca, todavía tienen un lugar en la investigación de la epilepsia. Porque, el uso de estas herramientas también nos permite un mayor control sobre las convulsiones en animales de experimentación, lo que hace posible una disección más completa del proceso de convulsiones. Como mínimo, esto debería proporcionar más información sobre un trastorno neurológico peligroso, aunque relativamente común.
Krook-Magnuson, E. y Soltesz, I. (2015). Más allá del martillo y el bisturí: circuito de control selectivo para las epilepsias Nature Neuroscience, 18 (3), 331-338 DOI: 10.1038/nn.3943
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